人類基因組中的“暗物質(zhì)” 解密衰老的一把“鑰匙”
發(fā)布時(shí)間：2024-03-28 08:38:19來(lái)源：
人類基因組的“暗物質(zhì)”：解碼衰老之謎的鑰匙
追求有質(zhì)量的生活，延緩衰老，一直是人類不變的主題。科學(xué)家們通過(guò)多種途徑探索衰老的奧秘，其中，被稱為人類基因組“暗物質(zhì)”之一的古病毒，為我們揭示了衰老的深層機(jī)制。中國(guó)科學(xué)院衰老與再生研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)全新的理論，即古病毒的“復(fù)活”可能驅(qū)動(dòng)衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老的內(nèi)在機(jī)制，以及開(kāi)發(fā)延緩衰老的干預(yù)策略提供了重要依據(jù)，因此被國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)評(píng)為2023年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”。
ERV古病毒，作為人類基因組中的“暗物質(zhì)”，一直隱藏在我們的遺傳信息中。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)，截至2023年末，我國(guó)60歲及以上人口已占總?cè)丝诘?1.1%，其中65歲及以上人口占比更是達(dá)到了15.4%。面對(duì)日益增長(zhǎng)的老年人口，解開(kāi)衰老之謎，提高生活質(zhì)量，已成為科學(xué)家們迫切的研究任務(wù)。
病毒，這個(gè)在日常生活中常與疾病聯(lián)系在一起的生物體，實(shí)際上與人類的關(guān)系遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜。病毒與人類之間的斗爭(zhēng)和協(xié)同進(jìn)化，是人類演化的重要推動(dòng)力之一。一方面，病毒給人類帶來(lái)了疾病和死亡，同時(shí)也在不斷地利用和改造人類基因組；另一方面，人類的免疫系統(tǒng)在與病毒的斗爭(zhēng)中逐漸演化，有時(shí)清除這些外來(lái)微生物，有時(shí)則使整合到人類基因組中的病毒序列被宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控系統(tǒng)接管，實(shí)現(xiàn)協(xié)同進(jìn)化。
內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）就是數(shù)百萬(wàn)年前遠(yuǎn)古病毒入侵并整合到人類基因組的遺跡，這些被稱為“古病毒化石”的遺傳信息，在漫長(zhǎng)的歲月中經(jīng)歷了突變、缺失等變異，逐漸演化成人類基因組中的“暗物質(zhì)”之一。這種古老的病毒，作為人類基因組中不可或缺的一部分，占據(jù)了約8%的序列，仿佛是一種深藏在人類生命之源的秘密。它們?nèi)缤h(yuǎn)古的遺跡，靜靜地躺在那里，似乎在訴說(shuō)著與人類共同演化的歷史。
那么，這種古病毒與衰老又有什么關(guān)系呢？
衰老，是生命不可避免的過(guò)程，它伴隨著年齡的增長(zhǎng)，使得機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退。這種衰退是許多慢性疾病滋生的溫床。細(xì)胞衰老，作為機(jī)體衰老和各種相關(guān)疾病的核心誘因，其背后的機(jī)制一直是科學(xué)家們探索的焦點(diǎn)。表觀遺傳的程序化改變被認(rèn)為是決定細(xì)胞衰老進(jìn)程的關(guān)鍵。
在人類基因組中，隱藏著許多被稱為“老化信號(hào)”的信息流。這些信號(hào)在正常情況下受到表觀遺傳的嚴(yán)格調(diào)控，處于沉默狀態(tài)。但隨著年齡的增長(zhǎng)，這些信號(hào)可能會(huì)因表觀遺傳的失序而逃離管控，從而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的衰老程序。
那么，那些在人類基因組中占據(jù)重要地位的ERV古病毒元件，是否會(huì)在某個(gè)時(shí)刻掙脫“封印”，重新覺(jué)醒，并參與到衰老的程序化調(diào)控中呢？這仍然是一個(gè)未解之謎。因此，深入研究ERV在細(xì)胞衰老中的變化、作用和機(jī)制，對(duì)于我們更全面地理解衰老、評(píng)估衰老、干預(yù)衰老具有重要意義。這不僅可以為我們提供防治衰老相關(guān)疾病的新思路，還可以為應(yīng)對(duì)人口老齡化提供新的策略。
為了探索ERV是否參與衰老進(jìn)程，我們利用基因編輯技術(shù)構(gòu)建了人類早衰癥的間充質(zhì)干細(xì)胞衰老研究模型。通過(guò)繪制多維表觀基因組及轉(zhuǎn)錄組圖譜，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老過(guò)程中表觀基因組的“熵增”伴隨著一系列基因的異常表達(dá)。其中，ERV的激活尤為引人注目。
通過(guò)單分子RNA熒光原位雜交、免疫熒光及電鏡實(shí)驗(yàn)，我們?cè)谶@些衰老細(xì)胞中檢測(cè)到了ERV轉(zhuǎn)錄本、蛋白及病毒樣顆粒的顯著增加。為了揭示ERV激活如何影響細(xì)胞衰老，我們利用基因編輯策略介導(dǎo)的靶向激活技術(shù)來(lái)操縱ERV的表達(dá)水平。下：
我們證實(shí)了ERV的激活會(huì)加速細(xì)胞衰老，這標(biāo)志著ERV的“復(fù)蘇”成為細(xì)胞衰老的罪魁禍?zhǔn)?。為了深入了解這一現(xiàn)象背后的機(jī)制，我們進(jìn)一步探索了導(dǎo)致ERV激活的潛在調(diào)控因素。我們發(fā)現(xiàn)，在衰老細(xì)胞中，DNA甲基化的喪失、異染色質(zhì)組蛋白標(biāo)記H3K9me3的減少以及激活性組蛋白標(biāo)記H3K36me3的增加，可能是觸發(fā)ERV激活的上游事件。通過(guò)利用甲基化酶抑制劑處理年輕細(xì)胞，降低其DNA甲基化水平，我們發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致ERV的表達(dá)激活并加速細(xì)胞的衰老過(guò)程。這些表觀遺傳修飾的“封印”一旦松動(dòng)，ERV古病毒便得以蘇醒，進(jìn)而引發(fā)衰老。
然而，ERV古病毒是如何啟動(dòng)衰老進(jìn)程的呢？一方面，我們發(fā)現(xiàn)ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在衰老細(xì)胞的胞漿中積累，進(jìn)而觸發(fā)天然免疫通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。盡管這種細(xì)胞抗病毒反應(yīng)旨在降低病毒損害，但結(jié)果卻適得其反，導(dǎo)致炎癥信號(hào)的活化，從而加速了細(xì)胞的早衰。另一方面，我們?cè)谒ダ霞?xì)胞的培養(yǎng)上清中檢測(cè)到了釋放的ERV病毒顆粒。這些古病毒顆粒通過(guò)旁分泌或體液介導(dǎo)的方式，在器官、組織、細(xì)胞間傳遞并放大衰老信號(hào)，使年輕細(xì)胞受到“感染”而老化，從而使衰老具有“傳染性”。
除了在人早衰癥干細(xì)胞模型中觀察到ERV的上調(diào)表達(dá)外，我們還在復(fù)制性衰老、生理性衰老的人干細(xì)胞模型以及人成纖維細(xì)胞衰老模型中發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。此外，我們?cè)谛∈蠛褪承泛锏纳硇?、病理性多器官衰老模型中，以及老年人群的皮膚和血清中也檢測(cè)到了ERV的激活。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明，ERV的“復(fù)蘇”可以作為跨物種、多組織、多細(xì)胞類型衰老的保守性分子標(biāo)志，具有成為臨床上評(píng)估人體衰老程度指標(biāo)的潛力。
那么，“封印”ERV古病毒能否成為阻止衰老的關(guān)鍵呢？基于我們的發(fā)現(xiàn)，這一問(wèn)題值得進(jìn)一步探索和研究。我們能否通過(guò)研發(fā)一系列創(chuàng)新的干預(yù)手段來(lái)重新“封印”這些ERV古病毒元件，從而阻止或延緩衰老過(guò)程呢？
在細(xì)胞層面，我們進(jìn)行了一系列針對(duì)古病毒的“封印”嘗試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)基因編輯介導(dǎo)的基因抑制和短發(fā)夾RNA（shRNA）介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)，我們可以有效降低ERV的表達(dá)水平，進(jìn)而顯著延緩細(xì)胞的衰老。此外，利用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿巴卡韋來(lái)阻斷ERV的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程，同樣能夠有效減少ERV的活化，減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而改善與衰老相關(guān)的表型。
更進(jìn)一步，我們研發(fā)了針對(duì)ERV的中和抗體技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)病毒顆粒的靶向清除。這一突破性的技術(shù)阻斷了衰老信號(hào)的“傳染”放大途徑，使得細(xì)胞的衰老表型得以延緩甚至逆轉(zhuǎn)。
為了驗(yàn)證這些細(xì)胞衰老干預(yù)策略在體內(nèi)阻斷ERV復(fù)活、緩解組織乃至機(jī)體衰老的可行性，我們基于小鼠衰老模型進(jìn)行了概念性的驗(yàn)證。
首先，我們通過(guò)向老年小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射靶向抑制小鼠ERV的慢病毒載體，成功抑制了ERV古病毒的激活。這不僅減輕了老年小鼠關(guān)節(jié)軟骨組織的炎癥和衰老指標(biāo)，還促進(jìn)了關(guān)節(jié)軟骨的組織再生和生理機(jī)能的恢復(fù)。
其次，通過(guò)向老年小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射阿巴卡韋，我們也實(shí)現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨衰老表型的緩解及再生能力的提升。
最后，我們將阿巴卡韋溶解在飲用水中，對(duì)老年小鼠進(jìn)行了為期6個(gè)月的處理。與對(duì)照組相比，口服阿巴卡韋的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抓力、更好的體能以及記憶能力的改善。值得一提的是，在另一項(xiàng)研究中，阿巴卡韋還顯示出延緩人神經(jīng)元以及老年小鼠腦組織衰老和炎癥的潛力，進(jìn)一步證實(shí)了靶向ERV干預(yù)衰老的有效性。
通過(guò)對(duì)ERV古病毒不同生命周期環(huán)節(jié)的深入研究，我們開(kāi)發(fā)出了一系列有效的干預(yù)策略，旨在抑制ERV的“復(fù)活”或清除病毒顆粒。這些策略包括發(fā)展靶向ERV調(diào)控元件的基因沉默體系，以及利用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和中和抗體等手段。這些創(chuàng)新性的干預(yù)手段為我們提供了一種全新的視角和方法來(lái)理解和應(yīng)對(duì)衰老這一復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)運(yùn)用小分子抑制藥物針對(duì)靶向逆轉(zhuǎn)錄酶，以及利用中和抗體針對(duì)病毒包膜蛋白的技術(shù)，我們成功地阻斷了ERV的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄以及病毒級(jí)聯(lián)感染等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)ERV古病毒的再次“封印”，并有效地中斷了衰老的進(jìn)程。
這一開(kāi)創(chuàng)性的研究成果已在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表。有評(píng)論指出：“這項(xiàng)研究為衰老的潛在機(jī)制提供了新的視角，并指出ERV的激活可能是推動(dòng)衰老的關(guān)鍵因素。利用ERV作為預(yù)測(cè)生物年齡和確定治療靶點(diǎn)的潛在生物標(biāo)志物，將加深我們對(duì)衰老的理解，并推動(dòng)開(kāi)發(fā)新的干預(yù)措施，以促進(jìn)健康的衰老過(guò)程。”
事實(shí)上，我們的研究首次系統(tǒng)性地揭示了衰老誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活，可以作為細(xì)胞、組織、器官乃至整個(gè)機(jī)體衰老的驅(qū)動(dòng)力及度量標(biāo)志。在理論層面，該研究創(chuàng)新地將ERV古病毒的“復(fù)活”和“傳染”確定為新的衰老時(shí)鐘和驅(qū)動(dòng)因素，提出了衰老的新程序化、跨細(xì)胞傳遞及可干預(yù)性。在技術(shù)層面，研究綜合運(yùn)用了多維表觀基因組、轉(zhuǎn)錄靶向操控、單分子成像、病毒學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子病理學(xué)等多學(xué)科的前沿交叉技術(shù)，動(dòng)態(tài)地捕捉了ERV古病毒的復(fù)活、包裝、跨細(xì)胞傳遞、激活天然免疫通路等生物學(xué)過(guò)程，成功地描繪了ERV在衰老過(guò)程中的完整生命周期軌跡，開(kāi)創(chuàng)了全新的衰老研究范式。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，研究以ERV古病毒復(fù)活鏈條的不同環(huán)節(jié)為靶標(biāo)，發(fā)展出多樣化的衰老干預(yù)技術(shù)，包括遺傳調(diào)控、小分子藥物、中和抗體等，為防治衰老相關(guān)疾?。ㄈ绻顷P(guān)節(jié)炎等）提供了新的策略，為衰老相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了潛在路徑。
然而，衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，我們的研究只是揭示了衰老機(jī)制的一部分。未來(lái)，我們將繼續(xù)運(yùn)用更多手段，深入探索衰老的機(jī)制和奧秘，以期幫助人類最終理解衰老、戰(zhàn)勝衰老以及衰老帶來(lái)的多種慢性疾病。
（責(zé)編： admin1）
免責(zé)聲明：本文為轉(zhuǎn)載，非本網(wǎng)原創(chuàng)內(nèi)容，不代表本網(wǎng)觀點(diǎn)。其原創(chuàng)性以及文中陳述文字和內(nèi)容未經(jīng)本站證實(shí)，對(duì)本文以及其中全部或者部分內(nèi)容、文字的真實(shí)性、完整性、及時(shí)性本站不作任何保證或承諾，請(qǐng)讀者僅作參考，并請(qǐng)自行核實(shí)相關(guān)內(nèi)容。
